一文读懂 乳癌的（新）辅助治疗

西班牙针灸审计研究课题所的 van Zeijl 最近对脑瘤的（取而代之）主要用途病人进行时了系统会综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧陆每年有数万人死于脑瘤，其发病百余人仍逐年激增，迄今为止 IIa-c 期和 III 期病人的 5 年共存百余人都为 55～80% 和 40～78%，IV 期病人的 1 年共存百余人为 35～62%。对于 I-IIIb 期病人，疗程仍是病人的基石，但似乎简化术式，仅仅使用疗程都很难进一步提极低共存百余人，不能借助主要用途病人方法。

系统会靶向病人和病原体疗法已被表明合理，历史学者检索了从 2000 年 1 月末到 2016 年 3 月末 I 到 III 期可动疗程脑瘤的特别 II/III 期的测试，以评核（取而代之）主要用途病人对预防性脑瘤的。

主要用途病人

主要用途病人的的测试主要集之中在转移上皮细胞 ≥ 1.0 mm 且 10 年共存百余人 ≤ 50% 的 III 期术后的病人，外的测试针对预防性 II 期病人或 IV 期病人。病人方式则以外抗生素、病原体病人、组氨酸、接种、效 CTLA-4 免疫、效 PD-1 免疫、BRAF 和 MEK 消除剂（参见布 1）。

布 1 脑瘤系统会病人的工业发展

1． 抗生素

尽管加成百余人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性脑瘤的国际标准病人解决方案，之中位共存为 5.6～11 月末。由于既往研究课题样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究课题。

2． 病原体病人

病原体疗法是通过发挥作用于病人病原体系统会、增强病原体转发来抵效结核病，应用以期望较好。由于脑瘤是病原体原性最强的结核病之一，近数十年该领域研究课题广泛， 1995 年组氨酸 a（IFNa）被批复用以主要用途病人，2011 年开始病原体检查点消除剂逐渐兴起，这些病原体疗法有更为极低的加成百余人、更为长的无病共存（PFS）和总共存（OS）。

1) 组氨酸

IFNa 病人后期脑瘤的效果没有获得表明，FDA 批复 IFNa 用以主要用途病人是基于 1995 旧金山东南部协作组的一项随机相异 试验（RCT），该试验显示极低类固醇 IFNa 必需拉长无病情恶化共存（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量比较较小（n = 280）且研究课题显示类固醇疗效很强。此后的 RCTs 和其他研究课题都未能表明 IFNa 能拉长远期无转移共存（DMFS）和 OS。

该类固醇存在争议的另一个因素就是其导致的疗效发挥作用导致减低了病人的共存恒星质量。未来研究课题应致力于标记适当透过以 IFN 病人的亚组人群，以消除无获益人群接受可避免的病人。迄今为止找到格氏试剂（IFN-a-2b）似乎能拉长 IIb/III-N1 期和溃疡型病人的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在进行时或已完毕的预防性脑瘤主要用途病人的 III 期的测试

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b相异观察性研究课题终点站OS, RFS, QoL, 疗效静止状态R完毕短时间20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹唑

相异1年极低类固醇重组IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 疗效

静止状态

C

完毕短时间

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

管控

3 年伊匹唑

相异

口服

终点站

OS, RFS, QoL, 疗效

静止状态

F

完毕短时间

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母唑

相异

1 年极低类固醇重组 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 疗效

静止状态

R

完毕短时间

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

管控

1 年帕母唑

相异

口服

终点站

OS, RFS

静止状态

R

完毕短时间

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹唑和口服给定纳武唑

相异

1 年纳武唑和口服给定伊匹唑

终点站

OS, RFS

静止状态

C

完毕短时间

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

相异

口服

终点站

OS, RFS, QoL, 耐用性

静止状态

C

完毕短时间

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

管控

1 年约艾利尼或曲美替尼

相异

口服

终点站

OS, RFS, 耐用性

静止状态

C

完毕短时间

2018

备注

R-招募，C-停止使用，F-完毕，PEG-格氏试剂化，IFN-组氨酸，

OS-总共存，RFS-无病情恶化共存，QoL-共存病人

2) 接种

脑瘤接种可游离适度的病原体以阻止转移。脑瘤细胞核暗示独有的特别上皮细胞，最完美的接种是能包含所有特别上皮细胞供上皮细胞递呈细胞核（APC）标记并游离适当的病原体转发。现代上皮细胞互补和游离的病原体消除比较较弱，此时接种可能更为好地造就发挥作用。

透过免疫细胞核导致的接种是近似于的个体化病人，但制备这些接种足足很短，这给同种同义接种的应用以留下来了内部空间。既往的测试显示迄今为止的同种同义接种的欠佳，有些甚至可能有害，而免疫接种期望较好，2014 年 Wilgenhof 等透过免疫树突状细胞核（DC）病人 III/IV 期术后病人，6.4 年之中位随访期过后有 1/3 病人无病共存且超过 50% 的病人只剩。

3) 效 CTLA-4 免疫

细胞核疗效 T 细胞核特别上皮细胞 4（CTLA-4）是病原体检查点细胞因子消除剂，CTLA-4 结合 APC 能消除 T 细胞核功能，进而削弱病人自身的病原体。伊匹唑可以阻绝 CTLA-4 发挥作用，有利于 T 细胞核发挥作用于和增殖。针灸外科需警觉伊匹唑的效抑郁药，最常用的不良加成以外发烧、结肠炎、内分泌系统会副加成（如垂体机能急剧下降、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度松弛。

2010～2011 年两项临床 III 期 RCTs 均显示伊匹唑显著提极低 III-IV 期病人之中位 OS，28.5% 的病人结核病获得了操控。因此欧陆处方药管理局（EMA）于 2011 年批复伊匹唑用以 III 和 IV 期不宜动疗程脑瘤病人的病人。迄今为止有数项的测试仍在进行时，以研究课题不同类固醇伊匹唑针对不同仍须病人的。

4) 效 PD-1 免疫

程序性丧命蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞核表面的 T 细胞核共消除细胞因子。显现异常组织之中 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后必需消除过度的病原体转发，维系病原体耐受。脑瘤细胞核暗示 PD-L1 必需消除 T 细胞核发挥作用于和增殖，效 PD-1 免疫必需阻绝这一发挥作用。

相比伊匹唑，效 PD-1 免疫的效抑郁药较少暴发但疗效相当，主要的效抑郁药以外发烧、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌结核病、感染性、肾功能急剧下降以及肿胀、瘙痒症等皮肤疗效加成。

2015 年 EMA 批复效 PD-1 免疫纳武唑和帕母唑用以病人不宜动疗程的 IIIc 和 IV 期脑瘤，同年 FDA 批复联合应用以纳武唑和伊匹唑病人后期脑瘤。研究课题表明纳武唑显著提极低 BRAF 野生型病人的 OS 和 PFS，随后领域专家开展了数项特别的测试比较效 PD-1 免疫与效 CTLA-4 免疫或 IFNa 的，以及效 PD-1 免疫用以可动疗程后期脑瘤病人的，迄今为止试验仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 消除剂

约 50% 的脑瘤病人存在 BRAF 基因，基因与年平均有关。发挥作用于的苏氨酸组氨酸 BRAF 通过发挥作用于丝裂原发挥作用于蛋白组氨酸（MAPK）途径在细胞核增殖之中造就重要发挥作用，而 MEK 是 MAPK 途径下游的组氨酸组氨酸。

研究课题显示 BRAF 消除剂威罗菲尼和约艾利尼必需诱发 III-IV 期 BRAF 基因的病人导致反感的转发，但 6～8 月末后病人会显现效药性和结核病重大突破，这种效药性外是由于 BRAF 再发挥作用于或 MEK 基因（参见布 2）。

联合应用以 BRAF 消除剂和 MEK 消除剂必需拉长 PFS 和 OS，增加加成百余人。常用的类固醇副加成以外水肿、松弛、脱发、恶心和发烧，BRAF 消除剂还能诱发肤破坏，如肿胀、光敏、过度二阶，甚至皮肤。

布 2 BRAF 消除剂暴发效药性的法则

取而代之主要用途病人

取而代之主要用途病人不仅能改善单一的高血压，还能提极低疗程动疗程百余人和局部操控百余人，其必需通过监测加成和术后病因进行时评核，对取而代之主要用途病人不转发的病人可以改用更为合理的管控。预防性脑瘤的取而代之主要用途病人还处在现代阶段，以病原体病人都以，以外组氨酸、效 CTLA-4 免疫、效 PD-1 免疫、BRAF 和 MEK 消除剂、T-VEC，特别的测试仍在进行时之中。

（T-VEC 是一种溶瘤病原，2016 年被批复用以病人后期脑瘤。T-VEC 必需在细胞核之中复制并诱因这些细胞核导致血小板-白血球核集落诱因因子（GM-CSF），当这些细胞核裂解时 GM-CSF 被拘押。）

小结

（取而代之）主要用途病人在后期脑瘤的较好引起了广泛的注目，大家都在翘首欣慰 III 期的测试的正确性结果，鉴于后期试验观察到的不良暴力事件导致影响病人贫困恒星质量，在注目 RFS 和 OS 的同时，也要重视共存恒星质量的评核。

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总编： 汪宇慧